Apabila bapa mereka meninggal dunia, abang Ernie (Nathan Lane) dan Lars (Lee Evans) mewarisi kilang benang dan rumah usang. Lars telah dihalau keluar dari rumah oleh isterinya yang sombong kerana enggan menjual kilang benang, manakala Ernie terpaksa tinggal di jalanan apabila restoran yang diusahakannya ditimpa musibah secara tiba-tiba. Adik-beradik yang tidak berdaya itu tiada pilihan selain berpindah ke rumah usang peninggalan ayah mereka. Secara kebetulan, dua beradik itu mengetahui bahawa rumah lama yang mereka diami adalah karya agung yang diturunkan dari generasi ke generasi oleh seorang arkitek yang hebat. Ia mempunyai nilai seni yang hebat dan bernilai jutaan. Saudara-saudara memutuskan untuk mengubah suai rumah itu dan menjualnya, tetapi mereka mendapati seekor tikus tinggal di rumah itu sepanjang tahun. Tikus pintar ini sudah mempunyai perasaan terhadap rumah itu dan tidak mahu saudara-saudara menjualnya, jadi di sekitar rumah kuno ini, perang antara manusia dan tikus akan bermula...